研究揭示早期復發肝癌微生態系統單細胞全景 肝癌研究領域取得重大突破

原發性肝癌在我國是高發惡性腫瘤，每年新檢出病例占全球一半以上，致死率居高不下，成為臨床腫瘤研究的前沿熱點。復發性肝癌在肝癌手術后5年內發生率高達60% 至70%，其中三分之二是在術后兩年內復發(早期復發)，成為影響患者預后的關鍵因素，也是臨床研究中的難點。

12月23日，國際頂級生物學期刊《Cell》在線發表了復旦大學(中山醫院)肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果“早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析”。該研究首次揭示肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異。

此次研究成果采用單細胞 RNA 測序技術，從單細胞水平上揭示了早期復發性肝癌的免疫特征和腫瘤免疫逃逸機制。研究當中揭示的復發性肝癌腫瘤細胞與免疫系統博弈的微觀過程，堪比精妙“諜戰情節 "。

據介紹，起先，研究團隊發現在早期復發的肝癌腫瘤當中，3種與腫瘤免疫相關的免疫細胞數量有顯著差異：負責免疫識別的樹突狀細胞(DC)和負責免疫進攻的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少。

專家解釋，表面看來，復發性肝癌當中，機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊能力應該更強，腫瘤細胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實際情況不相符。研究團隊由此推斷，復發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制與原發性肝癌不一樣。之后研究團隊發現，在復發性肝癌當中，腫瘤細胞"狡猾"得超乎意料。復發性肝癌當中的腫瘤細胞蒙混過關，免疫系統不易察覺。復發性肝癌當中，有大約50%的CD8+ T細胞來自原發性肝癌，它們有免疫記憶，可以對抗原快速進行二次打擊，發揮高效的免疫殺傷作用。但在復發性肝癌中，這些 CD8+ T 細胞卻始終處于未激活狀態，細胞毒性低，克隆擴增數量少，根本沒有發揮免疫殺傷功能。

究其原因，復發性肝癌的腫瘤細胞是一支非常狡猾隊伍，它們也來自于原發性腫瘤細胞，卻是一個不起眼的少數派分支，容易被免疫系統忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細胞并不認識它們，最終放任這些腫瘤細胞生長，復發腫瘤就不再受控。

復發性肝癌當中的腫瘤細胞迷惑 " 教官 "，" 新兵 " 得不到訓練，預備方案也失效了。在原發性腫瘤當中，機體原本有一套機制來補足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC細胞識別腫瘤抗原，指導新的CD8+T細胞發揮免疫殺傷功能。然而，復發性肝癌當中的腫瘤細胞也發展出了對策，它們大量表達PD-L1分子，優先與DC細胞結合，導致DC細胞被占位，無法將免疫激活信號傳遞給還未受過免疫訓練的CD8+T細胞，使得新來的CD8+T細胞不能被激活，也就發揮不出免疫殺傷功能。

“腫瘤治療已經進入免疫治療時代，此項研究從單細胞水平系統解析了肝癌原發和復發腫瘤的免疫微生態差異，揭示了早期復發肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效和尋找有效肝癌復發轉移防治新策略提供更多理論依據和實驗證據，期盼發掘更多潛在治療靶點，起到治療上 ‘1+1 大于 2’ 的效果。”中國科學院院士樊嘉教授在發布會上表示。

此外，復旦大學附屬中山醫院與華大基因共建“中•華精準醫學中心”成立5年來，在多組學基礎科研、臨床檢測應用以及學術交流、人才培養等方面取得顯著成效，尤其在肝癌精準醫學研究領域，雙方合作在Cell、Journal of Hepatology、Nature Communications等雜志發表多項重要成果，未來雙方將充分發揮中山醫院在肝膽腫瘤臨床診治的特色和華大高通量多組學前沿研究技術的優勢，進一步圍繞腫瘤精準醫學的關鍵科學和臨床問題開展系統的合作研究。