老年記憶力喪失并非不可逆 重啟細(xì)胞蛋白生產(chǎn)或是治療衰老關(guān)鍵

根據(jù)美國科學(xué)家的一項(xiàng)新研究，僅需幾劑量的實(shí)驗(yàn)藥物就可逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的小鼠記憶力和心理柔韌性的下降。這種名為ISRIB的藥物在實(shí)驗(yàn)室研究中恢復(fù)了數(shù)月前遭受創(chuàng)傷性腦損傷動(dòng)物的記憶功能，逆轉(zhuǎn)了唐氏綜合征患者的認(rèn)知障礙，甚至增強(qiáng)了健康動(dòng)物的認(rèn)知。

老年記憶力喪失并非不可逆

12月1日發(fā)表在開放存取期刊《電子生活》上的這項(xiàng)新研究顯示，老年小鼠快速恢復(fù)到年輕小鼠的認(rèn)知能力，同時(shí)其大腦和免疫細(xì)胞恢復(fù)活力，表明其大腦功能得到了改善。ISRIB的超快作用首次表明，與年齡有關(guān)的認(rèn)知喪失或是由一種可逆的生理性“阻滯”而不是永久性退化引起的。

加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)與生物物理系教授、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員彼得·沃爾特認(rèn)為，數(shù)據(jù)表明，衰老的大腦并沒有像通常所認(rèn)為的那樣永久喪失基本的認(rèn)知能力，這些認(rèn)知資源依然存在，只是由于細(xì)胞壓力的惡性循環(huán)而在某種程度上被阻斷了。ISRIB的研發(fā)工作展示了一種打破這種循環(huán)，恢復(fù)隨時(shí)間消失的認(rèn)知能力的方法。

重啟細(xì)胞蛋白生產(chǎn)或是治療衰老的關(guān)鍵

沃爾特?cái)?shù)十年來對(duì)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的研究獲得了眾多科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)。ISRIB是沃爾特實(shí)驗(yàn)室于2013年發(fā)現(xiàn)的，其工作原理是，在細(xì)胞受到某種應(yīng)激反應(yīng)引起的抑制后重啟細(xì)胞蛋白生產(chǎn)，這種細(xì)胞質(zhì)量控制機(jī)制稱為綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)。ISRIB代表綜合應(yīng)激反應(yīng)抑制劑。

ISR通常用于檢測細(xì)胞中蛋白生產(chǎn)的問題，如一些病毒感染或基因突變的跡象，并通過抑制細(xì)胞的蛋白合成機(jī)制來做出反應(yīng)。沃爾特及同事發(fā)現(xiàn)，這種安全機(jī)制對(duì)于清除行為異常的細(xì)胞至關(guān)重要，這些細(xì)胞如果卡在大腦等組織內(nèi)的某些位置，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重問題，因?yàn)榧?xì)胞會(huì)失去正常活動(dòng)的能力。

沃爾特最近進(jìn)行的動(dòng)物研究表明，長期ISR活化與創(chuàng)傷性腦損傷術(shù)后持續(xù)出現(xiàn)的認(rèn)知和行為缺陷有關(guān)聯(lián)。對(duì)小鼠進(jìn)行短暫的ISRIB治療，幾乎在一夜之間恢復(fù)了大腦的正常功能。

創(chuàng)傷性腦損傷患者的認(rèn)知功能障礙通常被認(rèn)為是過早地衰老，這導(dǎo)致沃爾特懷疑ISR是否也可能是純粹與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降的原因。眾所周知，衰老會(huì)損害整個(gè)身體的細(xì)胞蛋白質(zhì)生產(chǎn)，因?yàn)樯钪械脑S多損害不斷堆積，諸如慢性炎癥的應(yīng)激源逐漸消散于細(xì)胞，可能導(dǎo)致ISR的廣泛活化。

ISRIB或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)疾病具有廣泛意義

在這項(xiàng)新研究中，研究人員通過找到一個(gè)隱藏的平臺(tái)，訓(xùn)練成年小鼠從水迷宮中逃脫，這對(duì)于年長的小鼠來說通常很難做到。但在3天的訓(xùn)練過程中，每天接受小劑量ISRIB的年長小鼠和年輕小鼠都能完成這項(xiàng)任務(wù)，比同齡未接受藥物的小鼠表現(xiàn)要好得多。

研究人員接著測試了這種認(rèn)知逆轉(zhuǎn)能持續(xù)多長時(shí)間，以及能否推廣到其他認(rèn)知技能。在初始ISRIB治療幾周后，他們訓(xùn)練小鼠闖迷宮，而迷宮的出口每天都在變化，這是對(duì)年長小鼠的一種心理適應(yīng)性測試。在3周前接受了短暫ISRIB治療的年長小鼠仍表現(xiàn)出年輕小鼠的水平，而未經(jīng)治療的年長小鼠繼續(xù)表現(xiàn)不佳。

為了解ISRIB如何改善腦功能，研究人員在給年長小鼠單劑量藥物一天后，研究了其海馬體細(xì)胞的活動(dòng)和解剖結(jié)構(gòu)，海馬體是在學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用的腦區(qū)。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元衰老的共同特征幾乎在一夜之間消失了，此時(shí)神經(jīng)元的電活動(dòng)變得更加明快，并對(duì)刺激做出了反應(yīng)，細(xì)胞與周圍的細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的連通性，同時(shí)還表現(xiàn)出與彼此之間形成穩(wěn)定連接的能力，這通常僅在年輕小鼠身上發(fā)現(xiàn)。

研究人員正在繼續(xù)研究ISR究竟如何在衰老和其他情況下破壞認(rèn)知，并了解ISRIB的認(rèn)知益處可能持續(xù)多長時(shí)間。

此外，ISRIB還改變了免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的功能，而免疫系統(tǒng)T細(xì)胞也容易引起與年齡相關(guān)的功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)表明，該藥物可以改善老年動(dòng)物的認(rèn)知能力，并且可能對(duì)阿爾茨海默病和糖尿病等疾病產(chǎn)生影響，這些疾病與免疫系統(tǒng)老化引起的炎癥加劇密切相關(guān)。

尚未發(fā)現(xiàn)ISRIB的副作用

事實(shí)證明，長期ISR活化和由此導(dǎo)致的細(xì)胞蛋白生成受阻可能在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。ISRIB目前已獲得美國加州舊金山市一家從事衰老生物學(xué)研究的公司Calico的許可，其他制藥公司也開始采用ISR靶向治療的想法。

有人可能會(huì)認(rèn)為，干擾ISR(一種至關(guān)重要的細(xì)胞安全機(jī)制)肯定會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，但是到目前為止，研究人員在他們的所有研究中均未觀察到任何副作用。

沃爾特認(rèn)為，這可能是由兩個(gè)因素造成的。首先，只需使用幾劑ISRIB，即可將不健康的長期ISR活化恢復(fù)為更健康的狀態(tài)，此后，它仍然可以正常響應(yīng)單個(gè)細(xì)胞中的問題;其次，將ISRIB應(yīng)用于以最有利的形式積極利用ISR的細(xì)胞時(shí)，例如抵抗侵襲性病毒感染，幾乎沒有作用。

研究人員表示，他們已經(jīng)看到ISRIB如何恢復(fù)腦外傷動(dòng)物的認(rèn)知，腦外傷在很多方面都類似于與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力衰退的加速版本。該藥物是否可以逆轉(zhuǎn)衰老癥狀本身，這似乎是一個(gè)瘋狂的主意，但或是合乎邏輯的下一步研究任務(wù)。