激素藥效好后遺癥大 新冠肺炎治療時(shí)如何把握用藥“邊界”

在治療冠狀病毒感染是否使用激素的問題上，人類的探索隨著認(rèn)知的深入不斷調(diào)整，整個(gè)過程就像“拔河”。

2003年非典時(shí)期，激素類藥物救治大批病人，但也帶來了股骨頭壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥，這時(shí)的激素使用“拔過頭”了。而新冠治療又“拔回來”，疫情早期，激素治療的態(tài)度相對(duì)審慎。

有沒有一個(gè)指標(biāo)可以作為激素使用的“平衡線”?1月5日，《細(xì)胞·代謝》在線發(fā)表了武漢大學(xué)研究成果，該研究通過對(duì)來自湖北省21家醫(yī)院12862例COVID-19住院患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患者血常規(guī)指標(biāo)中中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比值(NLR)能夠提示糖皮質(zhì)激素的使用。

“我們對(duì)血常規(guī)的10個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了計(jì)算分析，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是跟新冠肺炎死亡率最相關(guān)的兩個(gè)指標(biāo)，把這兩個(gè)指標(biāo)做比值后形成了NLR;NLR比我們計(jì)算的其他任何一種指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力都要更強(qiáng)，與新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和使用激素是否獲益密切相關(guān)，從而找到了激素用藥‘邊界’。” 共同通訊作者之一、武漢大學(xué)教授張曉晶告訴科技日?qǐng)?bào)記者。

又愛又恨的激素，需善加利用

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)官方網(wǎng)站，截至1月4日，全球范圍內(nèi)累計(jì)新冠確診病例超過8599萬例，累計(jì)死亡人數(shù)超過185.9萬人，累計(jì)確診人數(shù)和死亡人數(shù)，仍在不斷攀升。激素被認(rèn)為是目前唯一能夠有效降低新冠肺炎患者死亡率的治療藥物，但是激素對(duì)于改善新冠肺炎患者的臨床結(jié)局和降低死亡率的作用一直存在很大的不確定性。

由于非典期間過量使用帶來的前車之鑒，激素在新冠肺炎治療中一直存在巨大的爭(zhēng)議，臨床醫(yī)生的態(tài)度明顯分為兩派：一派認(rèn)為激素應(yīng)盡早使用，激素的抗炎功能顯著，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重炎性反應(yīng)時(shí)，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增強(qiáng)肺部功能，降低患者死亡率;另一派認(rèn)為激素弊大于利，新冠肺炎患者用大劑量激素治療存在繼發(fā)感染、病毒清除時(shí)間延長(zhǎng)、升高血糖等風(fēng)險(xiǎn)。

在此次新冠肺炎的診療中，我國(guó)從一開始就對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物的使用表現(xiàn)出了謹(jǐn)慎的態(tài)度，激素使用有較為嚴(yán)格的限制條件。在國(guó)際上，WHO早期曾旗幟鮮明地表達(dá)了反對(duì)態(tài)度。

2020年7月至9月之間，針對(duì)新冠患者使用激素是否獲益的臨床試驗(yàn)結(jié)果陸續(xù)發(fā)布，提示激素對(duì)于重癥患者具有明顯的保護(hù)作用。2020年9月2日，WHO經(jīng)過對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的前瞻性薈萃分析，發(fā)布新的激素使用指南，建議使用全身用糖皮質(zhì)激素來治療重癥和危重癥新冠肺炎患者;條件性建議在治療非重癥新冠肺炎患者中不使用糖皮質(zhì)激素。

令醫(yī)療界又愛又恨的激素，需要明確、客觀、可量化的指標(biāo)，才能得到善加利用。盡早明確激素藥物的“使用邊界”是新冠肺炎治療中迫切需要解決的臨床問題。

挖掘數(shù)萬名患者數(shù)據(jù)，“6.11”成關(guān)鍵指標(biāo)

針對(duì)這一亟待解決的臨床難題，研究團(tuán)隊(duì)收集了湖北省21家醫(yī)院新冠患者臨床數(shù)據(jù)，建立了一個(gè)超過15000位新冠住院病人的數(shù)據(jù)庫(這也是全球最大的新冠住院患者數(shù)據(jù)庫之一)，希望在過往的診療數(shù)據(jù)中總結(jié)出能夠應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)和指南。

團(tuán)隊(duì)前期通過分析資料，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，排除了2787名患者，包括1787名沒有完整電子病例的患者、165名妊娠期女性、51名死于其他疾病的患者、62名肝硬化患者、133名年齡小于18歲的患者、392名腎病4期及以上的患者、76名因其他非新冠肺炎疾病使用糖皮質(zhì)激素的患者、121名使用糖皮質(zhì)激素小于3天的患者。

通過嚴(yán)格的建模計(jì)算、分析、驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：“中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比值(NLR)”與新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)以及使用激素是否獲益密切相關(guān)。當(dāng)NLR值高于6.11時(shí)，使用激素和降低死亡率改善預(yù)后顯著相關(guān);當(dāng)NLR值低于6.11時(shí)，使用激素不僅不能獲益，反而會(huì)增加高血糖和感染的風(fēng)險(xiǎn)。

這一回顧性研究發(fā)現(xiàn)，6.11的NLR值成為激素使用的“邊界”。

“我們的研究提供了可量化的指標(biāo)，幫助臨床醫(yī)生更好的判斷使用激素的時(shí)機(jī)。”張曉晶說，但此項(xiàng)研究也存在局限性，由于分析基于國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)，具體的指標(biāo)和數(shù)值還需要進(jìn)一步在中國(guó)以外地區(qū)驗(yàn)證，此外回顧性研究有其本身的局限性，結(jié)論需要前瞻性和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

簡(jiǎn)便易行低門檻，更大范圍幫助醫(yī)生臨床診療

研究回答了“新冠患者在怎樣的情況下使用激素藥物治療可獲得最大益處”的問題，而且NLR是最容易獲得的血常規(guī)數(shù)據(jù)之一，其臨床使用簡(jiǎn)便、高效、易行，普通醫(yī)院、包括第三世界國(guó)家的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可以很容易進(jìn)行臨床應(yīng)用，希望幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確的判斷使用激素的時(shí)機(jī)。

此外，論文也提示了糖尿病患者使用激素治療要非常謹(jǐn)慎。新冠肺炎合并糖尿病將顯著增加患者死亡率，而激素一個(gè)不可忽視的副作用就是升高血糖。團(tuán)隊(duì)在糖尿病患者中進(jìn)一步分析了激素使用對(duì)死亡率和治療效果的影響，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中使用激素不能明顯降低死亡率或改善治療效果，反而會(huì)增加繼發(fā)感染和升高血糖的副作用。

世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，感染新冠病毒后的死亡率并不高，大概在0.6%左右。但這一數(shù)字會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)急劇上升，主要原因是新冠合并基礎(chǔ)病后導(dǎo)致死亡率明顯上升。其中，尤以心腦血管和代謝性疾病最為顯著。研究團(tuán)隊(duì)在疫情期間第一時(shí)間投入科研抗疫，發(fā)揮科研優(yōu)勢(shì)，盡可能多地研究了新冠肺炎合并心腦血管和代謝性疾病后該如何治療，以指導(dǎo)臨床救治，目前團(tuán)隊(duì)已累計(jì)發(fā)表與新冠臨床治療有關(guān)的醫(yī)學(xué)論文13篇，其中關(guān)于新冠肺炎合并高血壓患者是否能使用普利和沙坦類降壓藥的研究被美國(guó)心臟學(xué)會(huì)評(píng)選為“2020年十大心腦血管研究進(jìn)展”之一。(張佳星)