從腫瘤微環(huán)境入手 新發(fā)現(xiàn)或令T細(xì)胞成“賽博坦戰(zhàn)士”

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)士”，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞，但它也會(huì)累。T細(xì)胞耗竭會(huì)使其喪失能力。

有沒(méi)有可能讓T細(xì)胞成為不知疲倦的“賽博坦戰(zhàn)士”?

1月11日，《自然·免疫》雜志刊發(fā)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)，曾被認(rèn)為是為T細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)提供關(guān)鍵信號(hào)的細(xì)胞因子白介素2(IL-2)，如果出現(xiàn)的時(shí)機(jī)不對(duì)，竟也能讓T細(xì)胞感覺(jué)疲勞。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，如果適時(shí)“出手”阻斷白介素2的大量產(chǎn)生，將有望使免疫T細(xì)胞成為“賽博坦戰(zhàn)士”。

從腫瘤微環(huán)境入手，發(fā)現(xiàn)反常

當(dāng)一個(gè)人覺(jué)得好累，胳膊酸痛抬不起來(lái)，那是乳酸在肌肉中積聚。

當(dāng)T細(xì)胞喊“累”，在腫瘤組織中耗竭，放任癌細(xì)胞，那又是什么原因?qū)е碌哪?

尋找關(guān)鍵因素，從腫瘤微環(huán)境入手。

然而，腫瘤微環(huán)境的信號(hào)中，沒(méi)有伴隨T細(xì)胞耗竭出現(xiàn)新的因子，也就是說(shuō)，相當(dāng)于沒(méi)有明顯的“乳酸聚集”。

“最開始我們?cè)嚵撕芏嘁蜃樱ㄈ藗兪熘募?xì)胞因子。”論文作者對(duì)科技日?qǐng)?bào)記者表示，在研究初期他們也是百思不得其解，T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中收到的細(xì)胞因子信號(hào)差不多，卻會(huì)給出不同反應(yīng)。

是什么讓T細(xì)胞有了“累”的感覺(jué)?

換了一種思路，研究團(tuán)隊(duì)從效果入手分析了癌癥晚期組織中量最大的細(xì)胞因子。

“人們的印象中，白介素2一出現(xiàn)就和生長(zhǎng)、增殖相關(guān)，給人正能量的感覺(jué)。”論文作者說(shuō)，但它卻一反常態(tài)地在晚期出現(xiàn)的特別多，其他細(xì)胞因子則相對(duì)只有少量。

這種反常給了研究團(tuán)隊(duì)啟發(fā)，在隨后的細(xì)胞試驗(yàn)中，他們證實(shí)了自己的猜測(cè)：白介素2反常的高表達(dá)確實(shí)讓T細(xì)胞表現(xiàn)了“耗竭”的狀態(tài)。

在人類的腫瘤組織中，團(tuán)隊(duì)也證實(shí)了這一點(diǎn)，晚期腫瘤患者的腫瘤標(biāo)本表達(dá)了高量的白介素2。

順藤摸瓜，探尋機(jī)理

高量表達(dá)的白介素2是誰(shuí)產(chǎn)生的呢?

“我們發(fā)現(xiàn)，早期和晚期的白介素2，來(lái)源不是同一類T細(xì)胞。”論文作者說(shuō)，成也蕭何敗也蕭何，但“蕭何”源頭不同。

早期的細(xì)胞因子屬于“自產(chǎn)自銷”型，CD8 T細(xì)胞(一種免疫細(xì)胞類型)自己釋放因子自己用，后期則是“別人產(chǎn)、自己銷”——黃波團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤部位導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的IL-2主要來(lái)源于CD4 T細(xì)胞。這種T細(xì)胞在腫瘤的中晚期才進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，它參與耗竭機(jī)制，再次顯示機(jī)體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜與陰陽(yáng)兩面性。

當(dāng)“別人產(chǎn)”的大量的白介素2“排山倒海”而來(lái)，沒(méi)有一個(gè)平衡的抑制機(jī)制，因此開啟了T細(xì)胞內(nèi)部的另一條通路。

白介素2誘導(dǎo)CD8 T細(xì)胞大量合成色氨酸羥化酶1，此酶催化色氨酸生成羥色氨酸，羥色氨酸結(jié)合芳香烴碳?xì)浠衔锸荏w(AhR)，促進(jìn)其入核，直接上調(diào)免疫抑制性受體的表達(dá)，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。

適時(shí)阻斷，為T細(xì)胞“戰(zhàn)士”持續(xù)注入動(dòng)力

“我們?cè)谀[瘤小鼠中進(jìn)行了活體試驗(yàn)，通過(guò)加入阻斷白介素2的小分子物質(zhì)，可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期小鼠，如果阻斷白介素2，腫瘤是會(huì)變大的;而如果是晚期小鼠，做同樣的操作，腫瘤會(huì)變小。”論文作者說(shuō)。

在人類的腫瘤組織中，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了細(xì)胞因子來(lái)源的探究，通過(guò)流式分析，分離出不同的T細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)人類晚期腫瘤中CD4 T細(xì)胞“接手”了白介素2釋放的重要工作。

免疫治療取得了很多成功的案例，但是“復(fù)發(fā)”成為困擾的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

“這主要是因?yàn)槿藗円氲腡細(xì)胞‘戰(zhàn)士’在后期進(jìn)入了耗竭狀態(tài)。”論文作者說(shuō)，“而我們的工作就是為T細(xì)胞持續(xù)注入動(dòng)力。”

團(tuán)隊(duì)解析T細(xì)胞衰竭的通路中，有一個(gè)關(guān)鍵的芳香烴碳?xì)浠衔锸荏w，此類受體的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷，將有望促成T細(xì)胞持續(xù)分泌功能性的殺傷因子，這將成為一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)，助力T細(xì)胞恢復(fù)先前殺腫瘤細(xì)胞的能力，是提升臨床腫瘤免疫治療的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

據(jù)介紹，該工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)項(xiàng)目和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程的資助。(張佳星)