科學(xué)家揭示抑郁癥靶點(diǎn)5-羥色胺受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 為抑郁癥患者帶來(lái)新希望

3月25日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)和蔣軼團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合浙江大學(xué)張巖團(tuán)隊(duì)以及國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究組，在《自然》雜志上發(fā)表了最新研究成果，在國(guó)際上首次報(bào)道了三種5-羥色胺受體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了磷脂和膽固醇如何調(diào)節(jié)受體功能，以及抗抑郁癥藥物阿立哌唑的分子調(diào)節(jié)機(jī)制。

5-羥色胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦中發(fā)揮作用，賦予我們感受快樂(lè)和幸福的能力，因此也被稱為“快樂(lè)神經(jīng)遞質(zhì)”。5-羥色胺系統(tǒng)參與人體廣泛的生理功能，包括調(diào)節(jié)大腦的記憶、認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)和成癮性，該系統(tǒng)的失調(diào)可能會(huì)引起多種精神類疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、躁郁癥、雙相障礙、偏頭痛等。5-羥色胺的生理功能是由十幾種5-羥色胺受體介導(dǎo)的，明確它們的分子結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制，會(huì)為抑郁癥和精神分裂癥等精神類疾病的治療帶來(lái)新的希望。

過(guò)去科學(xué)家們對(duì)5-羥色胺家族受體的精細(xì)結(jié)構(gòu)了解甚少，使得新型靶向藥物的研發(fā)十分困難。為了開(kāi)發(fā)更有效且毒副作用更低的治療藥物，研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了三種5-羥色胺受體結(jié)合不同配體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，包括抑郁癥、精神分裂癥治療靶點(diǎn)5-HT1A受體的結(jié)構(gòu)，偏頭痛治療靶點(diǎn)5-HT1D受體的結(jié)構(gòu)和多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點(diǎn)5-HT1E受體的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)為靶向5-羥色胺受體的藥物開(kāi)發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。

5-羥色胺受體是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白，除了內(nèi)源性配體和藥物分子能夠調(diào)節(jié)它們的功能以外，脂質(zhì)也對(duì)維持受體正常功能起到至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。但由于技術(shù)困難，科學(xué)家對(duì)脂質(zhì)調(diào)控膜蛋白的機(jī)制尚不清楚。該研究突破多項(xiàng)技術(shù)難題，在國(guó)際上首次報(bào)道了5-HT1A受體受到磷脂和膽固醇的分子調(diào)節(jié)機(jī)制。

科研人員發(fā)現(xiàn)，磷脂分子PI4P能結(jié)合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個(gè)膽固醇分子結(jié)合在受體的跨膜區(qū)，直接參與了受體的激活，并且膽固醇分子還參與調(diào)節(jié)了藥物阿立哌唑與受體的結(jié)合。阿立哌唑是臨床用于治療精神分裂癥的一線用藥，同時(shí)被用于治療抑郁癥、雙相障礙、自閉癥等重要精神類疾病。揭示磷脂和膽固醇調(diào)控5-羥色胺受體的機(jī)制，將為深入理解5-羥色胺系統(tǒng)和開(kāi)發(fā)新型安全、有效的精神類疾病治療藥物提供重要的基礎(chǔ)。

該工作獲得了上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目、國(guó)家自然基金委、重大專項(xiàng)等的項(xiàng)目資金資助。

(徐沛雨 王春)