今日訊！藥王的養(yǎng)成：沒(méi)有偶然，更無(wú)僥幸

文 | 氨基觀察

自誕生以來(lái)，K 藥狂奔多年，一直牢牢占據(jù)全球第一的寶座。

現(xiàn)在，它依然沒(méi)有看到慢下來(lái)的跡象。2023 年第一季度，K 藥全球銷(xiāo)售額為 57.95 億美元，同比增長(zhǎng) 20%。

(資料圖片僅供參考)

K 藥的增長(zhǎng)引擎持續(xù)保持強(qiáng)勁，適應(yīng)癥擴(kuò)充是核心原因。

例如，近年來(lái)其收入增長(zhǎng)，就得益于腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌等關(guān)鍵癌種的持續(xù)滲透，以及腫瘤早期階段新適應(yīng)癥的獲批。

創(chuàng)新藥作為一個(gè)投入大、先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯的行業(yè)，K 藥對(duì)機(jī)會(huì)的把握，是其建立穩(wěn)固競(jìng)爭(zhēng)格局，鞏固自身河的關(guān)鍵。

但并不是在所有的適應(yīng)癥領(lǐng)域，K 藥都能先發(fā)制人。例如，在非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期領(lǐng)域，羅氏、百時(shí)美施貴寶已經(jīng)率先撞線，分別在輔助治療和新輔助治療領(lǐng)域占得先機(jī)。

不過(guò)，K 藥依然能夠找到機(jī)會(huì)突圍。

通過(guò)輔助、新輔助治療雙管齊下的方式，K 藥在非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期治療階段，收獲了 " 符合 " 其預(yù)期的臨床結(jié)果：

根據(jù)默沙東最新公布的 KEYNOTE-671 臨床數(shù)據(jù)，K 藥聯(lián)合治療方案在非小細(xì)胞癌患者的圍手術(shù)期治療階段，似乎能帶來(lái)超過(guò)其它 PD-（L）1 的治療效果。

這，或?qū)⒂忠淮胃膶?xiě)非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期的治療格局。

對(duì)于 K 藥來(lái)說(shuō)，壯大的核心路徑是擴(kuò)充適應(yīng)癥；但能否收獲市場(chǎng)認(rèn)可，最終取決于其臨床獲益情況。

藥王的養(yǎng)成，沒(méi)有太多秘密可言。

非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期治療之爭(zhēng)

在相對(duì)晚期的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌領(lǐng)域，K 藥已是當(dāng)仁不讓的王者。在這一背景下，眾多藥企將目光瞄向更為早期的圍手術(shù)期治療。

圍手術(shù)期分為兩個(gè)階段：輔助 / 新輔助治療。

所謂新輔助治療，是指在手術(shù)切除腫瘤前，先使用化療、放療、靶向治療等方法對(duì)患者進(jìn)行治療。該目的在于兩點(diǎn)，一是縮小腫瘤侵犯范圍，最終具有更好的切除效果；二是減小腫瘤大小，使得原本不適合切除的腫瘤變?yōu)榭汕谐?/p>

而輔助治療則是在手術(shù)后，對(duì)患者進(jìn)行治療清除潛在的微小腫瘤細(xì)胞。手術(shù)治療終究無(wú)法清除殘余的微小癌細(xì)胞，這或許會(huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)椋A(yù)后治療極為關(guān)鍵。

對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，圍手術(shù)期治療是影響生存周期的關(guān)鍵；對(duì)于藥企而言，在給患者帶來(lái)更好治療效果的同時(shí)，也能打開(kāi)更大的市場(chǎng)空間。

在美國(guó)，非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期治療患者對(duì)應(yīng)的群體并不少，2、3 期患者占總肺癌患者群體比重接近 30%。

更重要的是，輔助治療階段對(duì)應(yīng)的患者生存期較長(zhǎng)，用藥周期也會(huì)隨之延長(zhǎng)，從而具備更大的商業(yè)化空間。

沒(méi)有藥企不期待這個(gè)市場(chǎng)。

在非小細(xì)胞癌的輔助治療領(lǐng)域，率先拔得頭籌的是羅氏。其阿替利珠單抗，通過(guò)找準(zhǔn)獲益人群（PD-L1 ≥ 1%）的方式，順利拿下了肺癌領(lǐng)域的首個(gè)輔助治療適應(yīng)癥。

在新輔助治療，領(lǐng)跑的則是 O 藥。去年 3 月 4 日，百時(shí)美施貴寶宣布，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其 PD-1 抑制劑 Opdivo 與含鉑雙藥化療聯(lián)用做為新輔助療法，治療可切除非小細(xì)胞肺癌患者，不論患者 PD-L1 表達(dá)情況如何。

雖然進(jìn)度不占優(yōu)勢(shì)，默沙東依然虎視眈眈。就如今來(lái)說(shuō)，K 藥依然有望成為 game changer。

K 藥的強(qiáng)勢(shì)出擊

默沙東的臨床方案，是在手術(shù)前及手術(shù)后均給予 K 藥聯(lián)合療法，借此觀察患者的臨床獲益情況。這項(xiàng)名為 KEYNOTE-671 的三期臨床，為我們帶來(lái)的最新的一個(gè)參考。

從結(jié)果來(lái)看，K 藥表現(xiàn)不俗：

在手術(shù)前后使用 K 藥，可將可切除的 2 至 3b 期 NSCLC 患者的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 42%。

這一數(shù)字在 PD-（L）1 抑制劑中處于領(lǐng)先地位。

在 O 藥開(kāi)展的名為 CheckMate-816 的臨床中，新輔助治療中，添加 O 藥使 1b 至 3a 期 NSCLC 患者的發(fā)病率降低了 37%。

在阿斯利康開(kāi)展的名為 AEGEAN 的臨床中，同樣是在手術(shù)前、手術(shù)后給予 2 至 3b 期非小細(xì)胞癌患者 PD-L1 治療，只能降低 32% 的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然 AEGEAN 試驗(yàn)尚處于早期階段，后續(xù)數(shù)據(jù)如何依然還有變數(shù)。但就目前來(lái)看，僅從非頭對(duì)頭臨床來(lái)看，K 藥在非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期領(lǐng)域無(wú)疑具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

一方面，K 藥的確具有增加患者臨床獲益的可能；另一方面，K 藥的給藥方案也讓醫(yī)生降低了選擇的難度。

正如上文所說(shuō)，當(dāng)前尚未有藥企攻下圍手術(shù)期全流程，而只是在新輔助或輔助治療單一領(lǐng)域率先突圍。這也由此引發(fā)一個(gè)問(wèn)題：醫(yī)生需要權(quán)衡治療早期非小細(xì)胞肺癌的各種免疫治療策略。

而 K 藥則用潛在更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)證明，其治療方案可能是最簡(jiǎn)單且最合理的治療方案。

藥王沒(méi)有秘密

當(dāng)然，KEYNOTE-671 結(jié)果的公布，并不意味著非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)束。相反，大戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始。

一方面，相比于 O 藥，K 藥采用輔助和新輔助治療這一雙管齊下的方式，效果更好似乎在清理之中。

另一方面，K 藥的臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量也有待商榷。Keynote-671 的新數(shù)據(jù)顯示，治療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為 34.1 個(gè)月，對(duì)照組為 17 個(gè)月。

而 O 藥臨床試驗(yàn)對(duì)照組中，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了 20.8 個(gè)月，阿斯利康的 Imfinzi 的對(duì)照組試驗(yàn)甚至達(dá)到了 25.9 個(gè)月。

很顯然，到底是 K 藥天賦異稟，還是對(duì)照組數(shù)據(jù)拉垮凸顯了 K 藥的治療效果是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。

綜合多因素來(lái)看，K 藥并沒(méi)有完全勝出，其它選手仍有逆襲機(jī)會(huì)。

不過(guò)，對(duì)于其它藥企來(lái)說(shuō)，在圍手術(shù)期階段的探索，臨床能力是極大的考驗(yàn)。

僅從羅氏、百時(shí)美施貴寶、默沙東三家企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)中，我們就能發(fā)現(xiàn)不同的治療模式就能產(chǎn)生極為不同的治療效果，最終影響競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力。

實(shí)際上，圍手術(shù)期治療不僅僅是治療模式有關(guān)，更與治療時(shí)機(jī)、入組人群等諸多因素有關(guān)。

在整個(gè)適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，效率與策略的正確與否，最終決定一個(gè)藥品的上市進(jìn)度與最終商業(yè)價(jià)值的大小。

當(dāng)然，" 效率 " 與 " 策略 " 能否帶來(lái)商業(yè)價(jià)值的根本是基于治療效果。K 藥之所以廣受認(rèn)可，核心是數(shù)據(jù)可靠：

其各項(xiàng)臨床主要終點(diǎn)選擇，都包含更具說(shuō)服力的總生存期數(shù)據(jù)。這是衡量腫瘤藥物最終治療藥物的金標(biāo)準(zhǔn)。

雖然在本次中期分析時(shí)暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)，但由于目前事件數(shù)發(fā)生較少，該數(shù)據(jù)尚不成熟。但默沙東后續(xù)將繼續(xù)隨訪 OS 數(shù)據(jù)。

藥王脫穎而出沒(méi)有太多秘密可言：即，給患者帶來(lái)更好的臨床獲益。

這對(duì)于國(guó)產(chǎn) PD-（L）1 來(lái)說(shuō)，未嘗沒(méi)有借鑒意義。畢竟，部分國(guó)產(chǎn) PD-（L）1 的臨床終點(diǎn)是有所折扣的替代終點(diǎn)，而非金標(biāo)準(zhǔn)。

不能在一個(gè)市場(chǎng)脫穎而出，影響因素是方方面面的，絕不只有 " 內(nèi)卷 " 這一困惱。