“老藥”新研發(fā) 抗癲癇“老藥”可大幅改善新型共濟(jì)失調(diào)與小腦萎縮疾病

眾所周知，新藥研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，而“老藥”新研發(fā)廉價(jià)、周期短、成功率高，具備比“新藥”不可比擬的優(yōu)勢(shì)。丙戊酸是廣泛使用的治療癲癇及躁郁癥藥物，也可以預(yù)防偏頭痛，其臨床應(yīng)用已接近60年，目前仍“活躍”在臨床一線。

2月11日，一項(xiàng)在國(guó)際頂級(jí)期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》發(fā)表的研究成果發(fā)現(xiàn)，丙戊酸這一抗癲癇“老藥”，有著新的“功能”。

該成果來(lái)自廈門(mén)大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所王鑫教授課題組，研究人員通過(guò)系列研究，證實(shí)了臨床抗癲癇藥丙戊酸，可大幅改善一種新型共濟(jì)失調(diào)與小腦萎縮疾病，該發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值，有望填補(bǔ)遺傳性共濟(jì)失調(diào)治療領(lǐng)域的空白。

遺傳性共濟(jì)失調(diào)尚無(wú)特效藥

共濟(jì)失調(diào)是一類神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)和平衡感喪失。其中，過(guò)量飲酒會(huì)引發(fā)共濟(jì)失調(diào)癥狀，屬于獲得性共濟(jì)失調(diào)，這類狀況一般不需治療即可緩解或痊愈。

“另外一大類屬于遺傳性共濟(jì)失調(diào)，由先天基因突變導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)各異、病死率和病殘率較高，約占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%～15%，目前尚無(wú)特效藥，此病的治療仍為世界難題。”王鑫介紹說(shuō)。

隨著基因測(cè)序的廣泛應(yīng)用，2015年《自然-遺傳》雜志報(bào)道一種新型的遺傳性共濟(jì)失調(diào)-“SCAR20”，王鑫也是這篇文章的共同作者。“SCAR20”病例家庭主要為近親結(jié)婚，患者呈現(xiàn)早發(fā)性小腦萎縮、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)失衡和智力障礙，生活無(wú)法自理，壽命也大大縮短。

由于缺乏特效藥，臨床醫(yī)生對(duì)此束手無(wú)策，這給患者家庭造成巨大經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。那么“SCAR20”發(fā)病的原因是什么?是否有藥物可解除患者的病痛?帶著這些科學(xué)問(wèn)題，王鑫2015年回國(guó)建立實(shí)驗(yàn)室后，即刻著手“SCAR20”的研究。

由于病人樣品較難獲取，研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了“SCAR20”模型小鼠，行為學(xué)分析確認(rèn)小鼠存在漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮，這和臨床病人十分相像，適合用于后續(xù)機(jī)制和藥物評(píng)價(jià)的研究。

細(xì)胞“能量工廠”受損引起共濟(jì)失調(diào)

細(xì)胞按照一定規(guī)律排列形成組織，而組織萎縮通常由組成細(xì)胞的體積減小或數(shù)量減少所致。通過(guò)解剖，研究人員證實(shí)是浦肯野細(xì)胞的大量死亡引起了病人的小腦萎縮和共濟(jì)失調(diào)。

浦肯野細(xì)胞是脊椎動(dòng)物腦內(nèi)體積最大的神經(jīng)元之一，顯微鏡下觀察，其結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜。精密的結(jié)構(gòu)預(yù)示著功能的強(qiáng)大，浦肯野細(xì)胞是控制機(jī)體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的重要細(xì)胞類型，其功能受損通常會(huì)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。

那么，浦肯野細(xì)胞是如何死亡的?“引起細(xì)胞死亡的因素?zé)o外乎內(nèi)因和外因兩種，通過(guò)深入研究，我們發(fā)現(xiàn)浦肯野細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能存在明顯缺陷。”王鑫介紹說(shuō)。

作為細(xì)胞的“能量工廠”，線粒體對(duì)維持細(xì)胞存活至關(guān)重要，一旦受損，則對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生致命性打擊，浦肯野細(xì)胞是腦中形態(tài)最復(fù)雜的神經(jīng)元，對(duì)能量需求極其旺盛。就像一棵枝繁葉茂的大樹(shù)，一旦失去了養(yǎng)料供應(yīng)，等待它的只能是枯萎和死亡。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，原來(lái)是浦肯野細(xì)胞中負(fù)責(zé)運(yùn)輸線粒體的“軌道”出了問(wèn)題，導(dǎo)致線粒體無(wú)法送達(dá)至指定位置發(fā)揮功能，從而引起細(xì)胞能量供應(yīng)的紊亂，最終引起浦肯野細(xì)胞死亡。

為了能找到治療“SCAR20”的藥物，研究人員在小鼠模型上對(duì)臨床上幾種有潛在治療作用的藥物進(jìn)行了篩選。經(jīng)過(guò)多次嘗試，他們發(fā)現(xiàn)丙戊酸對(duì)“SCAR20”小鼠具有顯著的作用。在給予模型小鼠持續(xù)1個(gè)月的丙戊酸治療后，小鼠的共濟(jì)失調(diào)表型得到了大幅度改善(改善74%)，浦肯野細(xì)胞死亡被顯著遏制(遏制52%)，神經(jīng)炎癥明顯減弱，同時(shí)線粒體運(yùn)輸和功能也得到一定恢復(fù)。

“受到丙戊酸在‘SCAR20’模型小鼠上良好治療效果的鼓舞，我們渴望將其盡快推向臨床，實(shí)現(xiàn)丙戊酸‘老藥新用’的使命，讓‘SCAR20’患者早日受益。”王鑫透露說(shuō)，下一步，團(tuán)隊(duì)將探索丙戊酸是否適用于其它類型的遺傳性共濟(jì)失調(diào)(尤其以浦肯野細(xì)胞死亡為特點(diǎn)的)，以明確丙戊酸在治療其它類型的共濟(jì)失調(diào)方面是否有更大的潛力。(謝開(kāi)飛 汪雪坤)