為了“卡”住輝瑞的千億難題，中國人拼了

作者 | 陳廣晶

【資料圖】

編輯 | 陳伊凡

頭圖 | 視覺中國

曾被視為生物醫藥 " 革命性 " 變革的 mRNA 疫苗，用三年時間已經走完了從一戰 " 封神 " 到跌回塵埃的全過程。

在此過程中，一個很小的 " 卡點 " 在中國火了，甚至卷起來了，這個現象在全球獨一無二。這一切，從美國疫苗廠商莫德納在中國建廠說起。

5 月 24 日，莫德納在上海投資布局的計劃開始落地，根據企查查信息，他們在上海注冊了生物科技公司，注冊資金 1 億美元。

"Moderna（莫德納）要來上海建廠了，相當于特斯拉來了，油車怎么辦？"

當談到 mRNA 疫苗在中國熱度降低時，回國創業三年的劑泰生物 CEO 賴才達這樣告訴虎嗅——莫德納來了，傳統疫苗廠商怎么辦？莫德納是 mRNA 疫苗研發的巨頭與鼻祖。

mRNA 技術在過去三年時間里，是 " 最大贏家 "，將疫苗研發周期從 8 年到 14 年，縮短了一年左右。這對傳統疫苗產業是一次巨大的沖擊，讓很多傳統疫苗巨頭感受到威脅，不得不考慮布局這一新技術。

在 2020 年 1 月這個時間節點，一批有魄力、" 有遠見 " 的關于新冠 mRNA 疫苗的項目正在陸續拍板上馬，許多項目甚至看不到太多商業化前景。這其中就包括引進進口疫苗，一批批風投甚至不惜打破頭、" 托關系 " 也要擠進 mRNA 賽道。

然而，除了新冠疫苗，mRNA 都沒有在其他任何領域有實質性的突破，包括其他傳染病和腫瘤治療領域。這也讓這項前景光明的技術，在短期內陷入了資本寒冬。昔日明星企業如斯微生物、艾博生物等悄悄回到了原來的軌道上。

但在 mRNA 這個大賽道中，一個細分的領域例外地迎來春天，那就是藥物遞送系統。

劑泰生物是一家專注用人工智能等新技術開發藥物遞送的生物技術公司，屬于 mRNA 疫苗賽道，遞送系統屬于 mRNA 中一個核心而開發難度極高的環節，是一個極為細分的賽道。

在遞送系統這么一個細分領域僅頭部企業就擠了至少 11 家。在全球專利申請數量上，中國僅主流技術申請專利數就有 67 個，作為后起之秀，也遠超歐美日，達到僅次于美國的水平。

對劑泰生物這樣的遞送系統公司而言，競爭無疑是激烈的，與 mRNA 的大環境相比，藥物遞送系統領域仍然有資本青睞，還有新故事可講，只不過，他們想把故事講好也并不容易。

注：通常申請人傾向于在所在國進行首次申請

來自：《中國藥學》

中國創業者圍攻千億 " 卡 " 點

比起 " 金子 "，如今新一代創業者更關注點石成金的 " 手指 " 了，這個 " 手指 "，就是遞送系統，從業者將其比喻為藥物研發的 " 芯片 "。

" 遞送系統，是中國 mRNA 領域中創業者最集中的。" 行業觀察者向虎嗅透露。

在中國，除了劑泰生物還有很多企業都在研究遞送系統，其中就包括了斯微生物、艾博生物、康希諾生物、啟辰生生物、嘉晨西海、麗凡達生物、沃森生物、深信生物等知名的企業，他們研究的技術路線覆蓋了主流的陽離子脂質納米顆粒（LNP，含有 4 種對酸堿度敏感的脂質顆粒，可以在細胞外包裹住藥物分子，進入細胞內將藥物分子釋放出來）、病毒載體、外泌體（一種人體細胞產生的囊泡，主要作用是在細胞間傳遞信息）等。

從技術角度說，全球藥企和研究機構在開發 mRNA 技術的過程中攻克了很多壁壘，除了遞送，還有為了解決分子進入人體容易被免疫系統、酶等消滅的問題所進行的核苷酸修飾等。而從商業化的角度看，遞送系統還是 mRNA 領域競爭的主要壁壘，許多研發倒在了遞送過程中。

遞送系統，簡單理解，就是藥物的 " 宇宙飛船 "，作為 mRNA 藥物乃至所有核酸藥物的關鍵一環，遞送系統一度卡住了整個賽道的脖子。

mRNA 是 DNA 與蛋白質的 " 中間人 "，可以在人體內生成用來治病的蛋白質。人工設計的 mRNA，理論上具有編碼任何蛋白質的潛力，能治療所有的疾病。

然而 mRNA 本身比小浣熊手里的棉花糖還脆弱，不僅易溶于水，就是空氣中無處不在的 RNA 酶，都能令實驗室中的 mRNA 瞬間消失。這也讓這項上世紀 60 年代就提出的理論一直沒能落地，mRNA 藥物研發一度停滯不前。

直到 2014 年 LNP（脂質納米技術）遞送系統首次應用到藥品研究中，mRNA 這項技術才得以推進下去。

遞送系統，雖只是 " 小角色 "，但在未來的新藥研發中，它卻是非常重要的驅動力量。

一般來說，治療藥物都是作用于細胞外，很多器官難以觸達，搭載在遞送系統上，藥物可以被定向送入肺、腦等以前藥物很難直接作用的器官，甚至直接靶向免疫細胞，將核酸藥物、蛋白質藥物遞送到細胞內部。

" 無藥可用 "、" 老藥新用 " 都可以在遞送系統中找到機會，業界認為，這也有望改變現在所有疾病的治療。

從意義上講，新冠 mRNA 疫苗只是遞送系統應用的眾多場景之一。借助新冠 mRNA 疫苗的大火，遞送系統得以在短期內快速融資、快速發展，并拿出了初步的成果，進而又促進了 mRNA 疫苗在新冠疫情中大放異彩。

但即便如此，mRNA 技術接下來的發展也開始受限于專利保護，進入了商業戰爭的領域。較早獲得成功者，比如 Alnylam 公司、Arbutus 公司，在申請專利時做了巧妙的設計，且專利布局嚴密，最終導致后來者很難跳出其專利圍墻。

比如 Moderna，為了繞開 Arbutus 的專利，做了十幾年的研究，但是在 2020 年挑戰 Arbutus 專利時也失敗了。新冠 mRNA 疫苗大賣以后，Moderna、BioNTech 都因遞送系統深陷專利官司。目前專利訴訟大戰仍然在進行中。

實際上，稱王稱霸多年的 LNP 遞送技術根本就不完美，比如其表達率很低，只有 1%；再比如，LNP 技術只能在肝細胞內實現遞送，這也導致大部分核酸藥都只能靶向肝臟，容易引起肝毒性，靶向更多器官，特別是肺和腦等器官的遞送系統也是臨床急需的，這些都限制了 mRNA 技術的應用范圍。

遞送雖只是一個細分領域，但是一個巨大市場——第三方調研機構 Precedence research 數據顯示，2021 全球藥物遞送系統市場規模達到 522.8 億美元，到 2030 年將突破 2000 億美元，與此同時，圍繞遞送的開發和專利競爭也越來越激烈。

來自：中國生物工程雜志（數據來自：Precedence research）

2022 年 3 月份，國家知識產權局學者統計數字顯示，全球范圍內，新冠疫苗遞送系統的專利總數超過 560 個，其中圍繞核心的脂質納米技術（LNP）的專利就有 219 個。

有海外研究者坦言，過去 20 年核酸的轉錄和翻譯是研究重點，接下來的 10 年，重點將是遞送。

對于中國企業，除了商戰上的考慮，還要擔心地緣政治帶來的風險，開發自己的遞送系統也就更顯重要了。

經過努力中國企業也有很多專利成果，這其中包括斯微的 LPP（脂質體復合物）、沃森生物的 LNP、麗凡達生物的 LNP，康希諾的 PNI（精密納米系統）、深信生物的 LNP 等。

劑泰生物構建了具備自主知識產權的 mRNA 序列設計、LNP 遞送系統設計一體化的核酸藥物開發能力，其 LNP 核酸遞送系統的表達效率超越行業標準的 10 倍以上，同時達成肝、肺、脾、肌肉等多器官 / 組織靶向遞送，以實現局部再生、系統性 / 靶向性蛋白分泌、抗體、酶替代、腫瘤靶向、增強免疫等治療，并獲得了多項國內外大藥企共同開發管線的合作機會。

遞送領域的百花齊放，也是基于中國產業的優勢。" 中國在生物醫藥領域剛起步，但是在遞送主要涉及的化學領域，是非常擅長的。"RNAScript 主編崔雯雯告訴虎嗅，RNAScript 是主要關注 mRNA 等新技術的新媒體平臺。

不過，中國的遞送系統開發還存在一些問題，比如較多集中在靶向領域，現有研究仍然徹底擺脫 Arbutus 的遞送系統專利帶來的威脅等。

根據國家知識產權局潤順琪、熊壯壯等人撰文分析，主流的 LNP 專利中，比如沃森生物、麗凡達生物和深信生物，雖然在技術開發上已經努力在找新的技術，開發新的脂質分子了，但是其研發方向依然落入了 Arbutus 公司 LNP 專利劃定的勢力范圍，仍然有構成專利沖突可能，有侵權的風險。

當然這些不足之處，也給更多投資機構、企業提供了 " 押寶 " 的空間。

就在今年 2 月，成立于 2021 年的慧療生物還拿到了 Pre-A 輪融資，投資金額也超過了億元，他們主要布局的也是非 LNP 遞送系統；上市公司昂利康宣布與科瑞生物共同受讓中南大學的 " 新型藥物遞送系統級制備方法 "，總交易金額也達到 3 億元。

新冠疫苗只是 " 橋頭堡 "

新冠疫苗的投資熱，帶動了 mRNA 疫苗及其產業鏈的發展，遞送系統的投資和研發也跟著快速升溫。

但如今，新冠疫苗的研發熱度確實降下來了，自然而然影響到了遞送領域。

" 招人的成本都降低了不少。" 有遞送領域創業者向虎嗅透露。

成熟的投資者更看重遠期的確定性，從這個角度看，疫情退潮并不是 mRNA 的末日，相反 mRNA 在新冠中的表現，只是掀開了其背后一個全新 " 藥物宇宙 " 的一角。

" 新冠 mRNA 疫苗只是一個灘頭堡。" 賴才達告訴虎嗅。

第三方研究機構 PubMed 預計，到 2035 年，mRNA 的非新冠市場規模將達到 180 億美元。2025 年到 2035 年 5 年復合增長率 68%。mRNA 技術的下一個增長點在哪里？

從操作的角度說，無論是預防病毒感染的疫苗還是治療腫瘤，都是 mRNA 技術最簡單的應用。因為都還只是對單一抗原起效。

"mRNA 技術是一個黑科技，最大的優勢是一次可以實現多種抗原遞送，避免抗原逃逸，而且可以批量生產。" 腫瘤免疫行業研發者向虎嗅表示，盡管如此，這一技術開發出的腫瘤疫苗也只是像 " 點火 " 開關，在抗腫瘤免疫循環的 " 七步殺 " 中，僅僅是啟動免疫反應的第一步。

要想成功讓免疫戰車沖向腫瘤并實現抗癌作用，還需要 " 踩油門 " 和 " 松剎車 "。因此，腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑聯合使用，是一個有潛力的方向，有機會進一步提升療效。

"mRNA 腫瘤疫苗的生產比較復雜，如果是個性定制化的疫苗，時間和成本會進一步提高。如果腫瘤疫苗還要聯合 PD-1 抗體，那么不良反應可能會增加。"

而且相比 mRNA 研究較為集中的治療性的腫瘤疫苗，上述行業人士認為，預防性腫瘤疫苗才是人類抗癌歷史的里程碑。" 預防性腫瘤疫苗，例如宮頸癌疫苗，可以讓無數人免受癌癥的侵害。"

因此，腫瘤疫苗領域在商業上 " 看起來很美 "，但無論是新冠疫苗還是腫瘤疫苗，都只是 mRNA 技術的突破口，而 mRNA 也只是遞送驅動的新藥物研發開端。

mRNA 疫苗相當于把生產抗原的工廠搬到人體內，小核酸藥物相當于在人體內建造了合成生物學的工廠，理論上想生產什么就生產什么。而這些藥物都需要遞送系統將其送到指定的位置、送到細胞內部。

" 藥物遞送相當于是未來基因治療、細胞治療等前沿生物醫藥產業里的芯片。" 賴才達告訴虎嗅。包括現在炙手可熱的 ADC 藥物等，都是需要遞送系統的藥物，此前輝瑞花了 400 多億美元，幾乎是其賣新冠疫苗所有的利潤，收購了一家知名 ADC 藥物研究領域的龍頭公司 Seagen，也可見對新賽道的重視。

有投資人也向虎嗅證實，雖然 mRNA 疫苗已經不在其關注范圍內，但是作為合成生物的上游技術，遞送系統還是投資重點。

在遞送系統的驅動下，未來藥物開發將有更多可能。這在當前新藥研發領域低垂果實已經摘完的情況下，給創新藥企提供了更多可能性。

" 不僅投資人很注重 mRNA 賽道，政府從戰略上也非常重視此領域。" 賴才達向虎嗅表示。

事實證明，任何產品商業化的成功，都是天時地利人和共同作用的結果。倉促上市的 Moderna 的 Spikevax 和 BioNTech 的 Comirnaty，都不是盡善盡美的產品，不過還是可以賺得盆滿缽滿。未來上市的產品即便質量更好，也很難重演二者的暴富故事了。

在中國，投入上千億資金后，上述上百企業中的大多數，都沒有拿到預想中回報，接種范圍急劇萎縮，加上采購價越來越低，任何財富神話都是夢幻泡影了。

mRNA 疫苗一腳踩空以后，遞送這一腳還會踩空嗎？

最大難關還是安全

在過去三年里，整個生物醫藥界，都在為 mRNA 技術的成功而瘋狂。先是莫德納在拿到新冠病毒基因的幾天之內就設計出了新冠疫苗序列，借著首批上市的兩個 mRNA 疫苗在兩年內瘋狂吸金 973 億美元，折合人民幣近 7000 億元，這相當于上一任 " 藥王 " 奮斗 13 年獲得收入的總和。

驚人的市場前景也在投資界掀起熱潮。僅中國就創下一年融資 13 億美元的記錄，根據中商情報網數據，這個融資規模是 2020 年的 1.8 倍，是 2016 年到 2019 年這一賽道融資總規模的 4.3 倍。新創業者快速涌入，據行業人士透露，截至 2022 年 10 月，國內從事 RNA 相關新藥研發的企業可達百家。

遞送系統經過此前的發展，也已有了一定的成果。

根據中科院韓佳、張博文、毛開云的統計，目前全球基于高分子聚合物遞送技術或脂質體遞送技術的藥物有約 60 種獲批，基于蛋白質遞送技術的 ADC 藥物全球有約 15 個獲批，基于外泌體遞送的藥物有 40 項左右進入臨床階段，其他如：仿生型藥物遞送系統、活細胞遞送系統等，還在研究階段。

與之配套的儀器設備、智能工具，也有越來越多了，他們都在給這個領域開拓展現。

疫情以來，也已經有多個新遞送系統誕生。對這些新秀來說，通過臨床數據來證明自己的安全性有效性才行。2023 年，中國本土的兩款 mRNA 疫苗終于獲批上市了。業界分析，這兩款產品能夠獲批，除了產品本身達到了監管的要求，在安全性上獲得監管方的認可也是非常重要的。

在 LNP 遞送系統發展的過程中，納米材料的安全性問題一直是業界感到不確定的因素。

在 mRNA 疫苗正式商業化以前，中國藥科大學藥學院藥劑系的教授周建平還曾在《納米技術在藥物遞送中的應用與展望》一文中提到行業的這一擔憂—— " 納米毒性源于物理損傷 " 學說。根據這篇文章，這種損害來自納米材料在人體中降解后，納米顆粒阻塞微循環造成細胞損傷，進而引發細胞功能障礙或炎癥反應等一系列毒性反應。

其核心是擔心納米載體不具備生物降解性，會在有機體組織內堆積、自由移動，從而造成持續物理損傷。

從原理上說，遞送系統需要將脂質體、脂質納米顆粒等裹在一起，這個 " 綜合體 " 內顆粒的成分、分布、直徑，所帶電荷情況，都會直接影響到遞送系統的藥代動力學特性、免疫效果等。組成遞送系統的納米顆粒是否在內體內有未知毒性，會不會產生未知免疫原性問題，也都令業界憂心。

在疫情暴發的特殊時期，輝 /BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗經過了幾十億人的使用，顯示出其副作用還在可控制、可接受范圍內，甚至沒有想象中嚴重。

即便如此，輝瑞 /BioNTech 公布的 mRNA 疫苗不良反應還是足足 9 頁之多，涉及 1290 種不良反應，在當時也引起了軒然大波。

多位行業人士向虎嗅分析稱，mRNA 可以在新冠疫苗領域成功，很大程度是因為 mRNA 技術 " 快 " 的優勢，從序列設計到藥物研發、生產，都可以應用 AI、自動化等現代化手段加快進程。

可以看到，從拿到新冠病毒序列，到新冠疫苗進入臨床，Moderna 只用了約 2 個月的時間，斯微生物前不久使用百度的 AI 大模型工具，可以將這個時間進一步大幅縮小。

疫情暴發催化了 mRNA 技術的發展。本來很可能還需要 20 到 30 年時間去驗證技術的安全性，疫情中，監管部門和民眾分擔了一部分風險，其結果也在很大程度上證明了相關技術比想象中更安全。不過，客觀上，這一領域還有很多需要研究和驗證的東西。

mRNA 疫苗的成功也不是必然的，這項技術與成熟的重組蛋白等技術相比，也并沒有絕對的優勢。人們看到的 BioNTech 和 Moderna 的成功，也應該看到成立最早的 CureVac 公司的失敗。后來美國 FDA 批準緊急使用的 Novavax 的 NVX-CoV2373，涉及 3 萬人的三期試驗結果顯示，該疫苗總體保護力超 90%，且有儲藏優勢，正常冰箱儲存即可。

在這個微妙的差距背后，mRNA、遞送系統，都需要更多的研究，更多的臨床驗證。

近期有行業人士在 "RNAScript" 組織的線上分享活動中將 mRNA 疫苗的發展階段劃分為技術萌芽期、期待膨脹期，正在泡沫破裂的低谷期，此后將進入穩步爬升的恢復期，進而進入生產成熟期。

伴隨這個過程，遞送系統也將逐漸成熟。下一個如新冠疫苗的 " 高光時刻 "，要等到什么時候才來，都很難說清。而在此之前，時間將是對每一個創業者最無情考驗。

參考文獻：1、《生命的守衛者：免疫、癌癥與治愈之道》，徐龐連

2、新冠病毒 mRNA 疫苗遞送系統的中國專利風險，潤順琪，等

3、納米技術在藥物遞送中的應用與展望，周建平

4、新型藥物遞送系統研發格局分析，韓佳，等

5、Analysis of patent development status of lipid nanoparticle delivery system for mRNA vaccines，Jia Ge，et al