非激素療法再創新，為絕經女性“降溫” 全球今頭條

文｜氨基觀察

絕經后女性身體會發生什么變化？

絕大多數未曾親身經歷過的旁觀者或許會說：好像變得易怒了。但實際上易怒、睡眠質量下降、注意力不集中等只是表面現象，真正困擾患者的是血管舒縮癥狀（VMS），通常表現為潮熱、潮紅及出汗。

(資料圖片)

這是絕經期女性尋求醫療幫助的最主要的原因，同時幫助絕經期女性減緩潮熱癥狀，也成為醫學界的重要課題之一。

緩解潮熱癥狀的探索

潮熱是機體的一種主觀感覺，即面部、頸部和胸部的皮膚突然感覺強烈的發熱甚至大量出汗。伴隨的客觀表現，就有心悸、焦慮、易怒等，隨之體溫下降。

這個癥狀的特點是：發作持續時間從幾秒鐘至數分鐘，頻率可為數分鐘一次至數月一次，嚴重干擾正常生活。尤其在夜間發作嚴重，會干擾睡眠和影響精神狀態。

據統計，有 80% 的絕經女性會經歷潮熱的折磨，飽受折磨的患者也在尋找更佳的治療方案。

在過去很長一段時間，效果顯著的激素補充治療（HRT）成為主要治療手段。

觸發潮熱的主要原因之一 , 就是體內激素水平的波動導致體溫調節區變窄，大量臨床試驗證實雌激素能夠有效治療 50％~90％絕經后婦女的潮熱。研究結果顯示雌激素治療潮熱的效果是安慰劑的 2～5 倍。

激素療法不僅可以緩解潮熱和盜汗，還可以減少骨質丟失，降低骨折風險，局部給藥還可治療絕經期泌尿生殖系統綜合征，絕經后激素療法甚至可以降低心血管疾病和癡呆風險。

但激素療法有利有弊，在由美國國家心肺和血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）申辦、女性健康倡議（Women"s Health Initiative，WHI）實施的一項隨機、對照試驗中指出，此療法會增加患者心血管疾病、靜脈血栓栓塞（VTE）、乳腺癌和子宮內膜癌的風險。

該試驗結果使無數女性患者和醫務人員陷入恐慌，有數百萬患者停止了激素療法。由此，醫學界展開了對非激素療法的研究，希望更多的患者可以在不受到限制的情況下得到治療。

2013 年 7 月，FDA 批準 Noven 的 SSRI 藥物 Brisdelle（帕羅西汀）上市，用于治療中重度更年期婦女血管舒縮癥狀。帕羅西汀原為抗抑郁藥，它也成為首款經 FDA 批準治療更年期婦女 VMS 的非激素藥物。不過，經臨床結果表明，此款療法不如激素療法有效，并且還伴隨多項引發身體不適的副作用。

探索的腳步從未停止。2023 年，首款 FDA 批準的用于治療 VMS 的神經激肽 3（NK3）受體拮抗劑誕生了，這是非激素療法的重大突破。

新療法的誕生

5 月 12 日，FDA 官網顯示，安斯泰來的 first in class 新藥 Veozah （fezolinetant）獲批上市，用于治療絕經相關中度至重度血管舒縮癥狀。

Fezolinetant 是一款口服、選擇性神經激肽 3（NK3）受體拮抗劑，通過阻斷神經激肽 3（NK3）與 Kisspeptin/ 神經激肽 / 強啡肽（KNDy）神經元的結合，調節大腦體溫調節中樞（下丘腦）的神經元活動，以降低絕經相關中重度 VMS 的頻率和嚴重程度。

此次獲批上市是基于名為 BRIGHT SKY 項目的積極結果支持。

BRIGHT SKY 項目包含三項Ⅲ期臨床試驗，在美國、加拿大和歐洲共招募了超過 3000 例患有血管舒縮癥狀的女性。SKYLIGHT 1 與 SKYLIGHT 2 試驗是為期 12 周的雙盲、安慰劑對照組，再加上 40 周治療延伸期的試驗，其關鍵性研究成果驗證了 fezolinetant 在治療中重度停經 VMS 的療效與安全性，該試驗達到了評估子宮內膜健康的主要終點。

SKYLIGHT 4 試驗則是為期 52 周的雙盲、安慰劑為對照組試驗，進一步檢驗了此藥物的長期安全性。

在 SKYLIGHT 1 和 SKYLIGHT 2 試驗中，為 1022 名 40 至 65 歲患有中度至重度血管舒縮癥狀的女性每日口服一次 Veozah ( 30mg 和 45mg ) 的療效和安全性，同時進行安慰劑組對照。通過兩項試驗的結果可以發現，與安慰劑相比，服用 45mg Veozah 的中度至重度血管舒縮癥狀的頻率和嚴重程度，從基線到第 4 周和第 12 周在統計學上均實現了顯著性的降低，兩項臨床中分別減少 2.6 次和 2.5 次。與傳統 HRT 相比，fezolinetant 作用起效更加迅速，并能持續數周。考慮到激素療法對女性子宮內膜可能造成的損害，以及惡性腫瘤的發生可能性，SKYLIGHT 4 試驗針對性評估 fezolinetant 對子宮內膜健康的影響以及長期安全性和耐受性。在 Veozah 45 mg 劑量組中，子宮內膜活檢評估僅鑒別出了 1 例子宮內膜增生和 1 例子宮內膜惡性腫瘤。在 Veozah 45 mg 劑量組這些事件的比率≤ 1%，單邊 95% 置信限的上限≤ 4%，進一步證實了藥物的安全，評估子宮內膜健康的主要終點已經實現。

凡事無絕對，Veozah 也有其局限性，最常見的不良反應包括腹痛、腹瀉、失眠、背痛、潮熱和肝轉氨酶升高。需要注意的是，該藥物不能與 CYP1A2 抑制劑一起使用，且患有肝硬化、嚴重腎損害或終末期腎病的患者不可以服用 Veozah。

結尾

從早期激素療法到非激素療法的變革，背后是人們對于希望有效緩解絕經婦女痛苦的愿景。

從商業的角度來看，安斯泰來目前為 Veozah 制定的價格為每月 550 美元，全年 6600 美元。全球女性深受 VMS 困擾，此類藥物或將成為絕經期女性剛需，市場前景不可限量。

新藥物的誕生為治療絕經期女性不適癥狀的研究注入一劑興奮劑，相信未來，醫學界還將進一步探索潮熱發生機制，尋找更為安全有效的治療方法緩，提高更年期婦女的生存質量。