微納送藥機器人成功研發 助力解決醫療難題

在國內外首次研制出多款微納機器人，憑籍自推進運動，穿越多道生物屏障的障礙和阻隔，將藥物送到眼球底部或腦組織深處，使青光眼、癲癇、腦膠質細胞瘤、中風偏癱等棘手醫療難題有望獲得解決。如今，這些貌似神話的情景，正一步步變成現實。

由哈爾濱工業大學微納米技術研究中心賀強教授及團隊骨干成員吳志光教授等人完成的一系列科研項目，迄今累計被《科學機器人》、《德國應用化學》、《先進功能材料》、《麻省理工科技評論》、《美國化學會雜志》等20余家國際期刊刊用，最高影響因子27.4分，由此奠定了我國科學家在海內外醫用納米機器人研究的領軍位置。

據專家介紹，常規的藥物遞送如打針、吃藥、靜點等，都是藥物分子或載體在血液等流體中擴散進行的，這些藥物分子或載體隨血流等生物流體而擴散，遞送效率低下，且毒副反應比較重。有學者對最近30年以來的藥物遞送方式做出了統計，發現遞送約12小時后，到達“旅程”終點的藥物還不到1%。這意味著絕大部分藥物已在“郵路”上丟失了。因此，如何構建新型主動藥物運輸的“渠道”，成了學術界的熱點和關切。

1966年，有部國外電影《奇幻旅程》，描述了一名醫學科學家身患重疾，為了生存，不得不做出一個冒險決定——將他的5名同事極度縮小到納米尺寸，注射進自己的體內，直接“游”到病灶區域替他治療。實際上，人們借助這個虛幻故事，一直夢想創造發明一種主動的游動納米機器人，裝載好藥物在人體內展開“自由泳”，最后直達病變部位發揮藥效。

讓人欣喜的是，自 2004 年起，業內就已經逐步發展、涌現出了多種化學和外物理場(光電磁熱等)驅動的游動微納米機器人，這些機器人可在水中高效游動，但人體內環境非常復雜，不僅僅存在水分，尤其是身體中還有血腦屏障、血眼屏障等多種生物屏障，這些生物屏障在保護人體免遭外源細菌和病毒侵入的同時，也妨礙了機器人向病患區域精準投送藥物。

中國微米微納米技術學會微納執行器與微系統分會理事、哈工大博士生指導導師吳志光教授介紹說，早期游動微納米機器人，基本都是基于微機電系統等構件，自身材料主要由金屬、金屬氧化物及人造聚合物構成。可以想象，這樣的微納機器人進入體內后，首先不能被降解，因而具有很大的危險性;其次，這些金屬物和聚合物是人體外源物質，生物相容性較差，一旦進入體內就會觸發免疫系統的“警報”，受到免疫細胞的圍剿，致使“出師未捷身先死”， 還沒來得及開展生物醫學工作，就已經被人體免疫系統“絞殺”了。

“研發微納尺寸機器人首先要解決的是驅動問題，許多宏觀世界的驅動方法在微觀世界里卻難以實現。”吳志光教授打個比方說：“比如你躺在浴缸里，感覺浴缸里都是水，可以浮動。如濃縮成納米尺度，你身邊就不是水，而是一種非常濃稠的‘糖漿’，所以你無法打破時間對稱性，就會被束縛住，動彈不得。”

科學家發現，自然界有很多微納米尺度的東西能夠自主游動，猶如“一天到晚游泳的魚”，比如分子馬達、生物馬達，還有細菌、精子等，通過擺動過程中產生的不對稱的區域流體場向前運動。基于這個原理，很多人開始提出了一系列游動微納米機器人，并引入生物醫學研究領域。而早在2010年，賀強教授就在哈工大組建了首個游動納米機器人研發團隊，在他的頂層設計下，吳志光及同事應用化學方法，首次將原子組裝成微納米的結構，在化學場或外光、磁場下成功實行了可控游動，甚至直接引導志目標細胞。

“然而，這些微納機器人今后要想在臨床中轉化應用，有兩個重要環節是繞不開的。”吳志光教授解釋說，首先微納機器人需要能夠在復雜的人體環境中運動。“這里面大致分為三類，一是主動打破細胞膜，二是讓它們在血液中運轉起來，三是在眼內玻璃體和胃腸道黏液等多孔生物流體中流動。”為此，吳志光團隊開動腦筋，首次將微納米機器人偽裝成天然細胞，從而“騙過”了免疫系統的打擊。

同時，在逆血流游動時，流速對微納米機器人有較大影響。團隊發現，自然界有很多動物和微生物在流體的環境下生存，為了更好地適應流動性的環境，這些生命往往選擇貼近基底運動。受此啟發，賀強團隊研創了兩種可以沿著基底運動的游動微納米機器人，以及一款尺寸比生物水凝膠孔徑更小的機器人，后者可在眼淚玻璃體中自由穿梭。這種機器人表面有一個潤滑層的微納米器，其頭部呈螺旋形結構，可控制運動方向和速度，精確度約在9平方毫米范圍內，達到了目前常規的眼科藥物載體無法企及的水平。

另一個問題就是流動微納米機器人的成像和控制。吳志光解釋說：“納米機器人的尺寸較小，一般比常規的成像分辨率低很多，而且和生物組織的對比度不足。”團隊通過包裹機器人，使外觀尺寸成像分辨率得以增大;同時借助動作分離方法，提取并掌控完全來自于游動微納米機器人的動作行為，將其與生物組織進行區分，最終完成了對流動微納機器人的實時成像和準確操控。迄今為止，科研團隊率先運用可控化學組裝設計并合成了不同尺寸、結構和功能的微納米機器人，闡明了低雷諾數下機器人自推進運動的構效關系、為游動微納米機器人在生物醫療等領域取得了階段性成果。

在這些重要成果中，賀強團隊首次研制了有效且穩定地攜帶紫杉醇等抗癌藥物的機器人，依靠自主研發的控制系統，突破血腦屏障和血腫屏障，將藥物送入腦部病變深處，顯著增強了紫杉醇的濃度及靶向效率，使腦膠質細胞瘤的頑固“堡壘”從內部被瓦解成為可能。而由吳志光教授參與的國際合作課題“一群光滑的微型螺旋機器人穿過眼睛的玻璃體”，利用納米級3D打印技術制作的機器人“小蝌蚪”，成功地“游入”實驗動物的眼球，不到30分鐘內，就已“搶灘登陸”視網膜，比相似大小的藥物顆粒通過眼睛的速度快了10倍，為未來青光眼、黃斑水腫、白內障的治療趟出了一條新路。《科學》、《自然》等多家著名學術媒體紛紛報道了他們的工作進展，并給予高度評價。

展望未來，納米級技術不再只是好萊塢大片里超級英雄才能擁有的酷炫高科技，而將切實地造福人類生活。美國未來學家、谷歌工程總監雷·庫茲韋爾預言說：今后，醫療納米機器人有望把人腦和云腦(云計算系統)連接起來，進而提高人類智力和延長人類壽命。2030年，納米機器人將會定居在人體內，隨著血液循環遍布人體，演進成“人機融合”的一部分。“前景美好，未來可期!”賀強教授表示，在科學家面前，日后的探索之路還很漫長，畢竟生物醫療器械或藥物要經過長時間的多期臨床實驗和觀察才能開花結果，因此要經得起失敗，耐得住寂寞。(衣曉峰 李麗云)