瘧疾疫苗，mRNA 新戰場？

文 | 氨基觀察

新冠疫情帶火了 mRNA 技術，但在其它領域，mRNA 技術的表現，暫未讓人感受到 " 顛覆 " 的力量。

(資料圖)

以 RSV 疫苗為例，Moderna 的疫苗 mRNA-2345，表現略遜于葛蘭素史克的重組蛋白疫苗。在流感疫苗領域，Moderna 也是接連失利。

當然，這些并不能否定 mRNA 技術在預防疫苗領域的潛力。如今，諸多疾病依然有待更為有效的預防性疫苗上市，例如艾滋病、瘧疾等。

過去幾年，mRNA 技術在這些領域的研發也在逐步推進。例如，7 月 20 日 Nature Immunology 期刊發表的一篇研究，就顯示了 mRNA 技術在瘧疾預防方面，有脫穎而出的潛力。

隨著藥企和科研機構的持續探索，mRNA 或許又將迎來新的主場。瘧疾疫苗，或許就是下一個戰場。

迫切的瘧疾疫苗需求

盡管大部分國家已經通過非疫苗的手段實現了瘧疾的清除，但在非洲、亞洲南部和南美洲等熱帶發展中國家，瘧疾依舊十分猖獗。

根據 WHO 2020 年的統計結果，全球估計有 2.41 億病例和 62.7 萬人因感染瘧疾死亡。據估計，瘧疾流行國家的經濟增長損失高達每年 1.3%，非洲每年因瘧疾造成的生產力損失估計為 120 億美元。

這也是為何，青蒿素及其衍生物的發現和使用，可以獲得諾貝爾生理學或醫學獎的原因。至今，人們對于瘧疾依舊缺乏有力的防御手段，尤其是疫苗的研發。

截至目前，僅有兩款瘧疾疫苗投入使用。

應用最早的是葛蘭素史克的 RTS/AS01，但它對接種者的保護效力有限。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，雖然其第一年的保護效力為 51%，但在接受第三劑疫苗后 18 個月，疫苗對臨床瘧疾的效力下降為 39%，對嚴重瘧疾的效力為 29%。

今年 4 月，由牛津大學團隊研發的 R21/Matrix-M 于加納上市。該疫苗可以編碼 R21 抗原，并使用 Matrix-M 作為佐劑，可以增強免疫系統的反應，延長免疫反應持續時間。

根據 IIb 期試驗表明，該疫苗的保護效力為 77%。雖然相較于葛蘭素史克的瘧疾疫苗，R21/Matrix-M 保護效率已經大幅提升，但也僅僅超過 WHO 要求的及格線（75%）。

可用手段較少也不奇怪，瘧疾疫苗的研發堪稱超級 hard 模式。

因為瘧原蟲具有復雜的生命周期，這導致其每個生活時期有多種抗原。因此，疫苗并不總是一直有效。

更何況，瘧疾疫苗抗原設計，又具有抗原結構多樣、結合表位差異大、不同宿主的免疫反應不盡相同等重重挑戰，因此研制較為困難。

與此同時，瘧原蟲又有許多種類，因此也存在多種瘧原蟲同時感染的現象。因此，只針對一種瘧原蟲的疫苗可能會無效，甚至可能給其他種瘧原蟲提供更快、更多的繁殖機會

諸多因素，導致了瘧疾疫苗依然有待藥企攻堅。這是 mRNA 技術的挑戰所在，但也是機遇所在。

mRNA 選手的攻堅戰

選擇入局這場攻堅戰的選手，并不算多。

截至目前，針對瘧疾的 mRNA 疫苗的臨床前研究仍然很少。進展較為居前的，是 BioNTech。

去年 12 月，BioNTech 啟動瘧疾疫苗項目 BNT165b1 的Ⅰ b 期臨床試驗。不過，對于 BioNTech 來說，BNT165b1 只是瘧疾疫苗的一個探索起步階段。

根據其規劃，其設立的 BNT165 項目希望開發一種開發一種多抗原瘧疾疫苗候選疫苗，而 BNT165b1 只是項目落地的第一步。

在藥企之外，一些大學的科研機構也在同步入局。

例如，喬治華盛頓大學和賓夕法尼亞大學由 Drew Weissman（mRNA 技術的先驅之一）領導的研究小組，也在布局 mRNA 瘧疾疫苗系列，并且希望通過針對寄生蟲生命周期的不同階段來預防寄生蟲的感染和傳播。

雖然進展緩慢，但根據一些臨床前數據來看，mRNA 疫苗針對瘧疾似乎擁有足夠的潛力。日前，新西蘭費里爾研究所、馬拉漢醫學研究所等多個機構聯合發表在 Nature Immunology 期刊的研究，就揭示了這一點。

肝臟是預防瘧疾的重要器官。瘧疾的寄生蟲主要在肝細胞中發育和繁殖，進而對紅細胞造成感染引起疾病癥狀，而肝臟組織駐留記憶 T 細胞（Trm 細胞）可以控制肝期感染。

所以，該研究團隊對整個瘧疾蛋白進行編碼，并通過佐劑（經修飾后的 α - 半乳糖神經酰胺）激活肝臟 Trm 細胞，使得這種存在于肝臟內的記憶 T 細胞對瘧疾各階段形態均有反應，及時喚醒免疫系統。

臨床試驗結果顯示，未感染瘧疾的 15 只小鼠接受該疫苗后，14 只未感染瘧疾；而在已感染瘧疾的小鼠中 9 只受到保護。

雖然最新的研究結果仍處于動物試驗階段，但 mRNA 疫苗在瘧疾領域的優勢已經體現。通過研究人員的逐步探索，mRNA 瘧疾疫苗也將不斷向前。

需要挺進更多 " 無人區 "

新冠疫苗的爆火，讓 mRNA 技術走上臺前。但一個不容忽視的事實是，在新冠疫苗之后，mRNA 技術又迅速降溫，亟需一場勝利來證明自己。

整體上，mRNA 技術在預防性疫苗的研發熱門領域，主要是針對現有疫苗的改良。例如，流感疫苗是布局最多的領域。

一個不容忽視的現實桎梏是，mRNA 技術并不是萬能的。

在流感疫苗領域，Moderna 公布的臨床數據顯示，相比于滅活疫苗，其 mRNA 流感疫苗 mRNA-1010 針對甲型流感病毒領先優勢有限；針對乙型流感病毒，效果可能不如滅活疫苗。

而在 RSV 疫苗領域，雖然 mRNA 技術也是上岸的領先者，但效果相比重組蛋白技術，同樣處于劣勢地位。也正因此，mRNA 技術在 RSV 領域的落地，并沒有真正提振市場對 mRNA 的信心。

mRNA 技術，需要開拓更多預防性疫苗的新戰場。海外企業、科研機構在瘧疾疫苗領域的嘗試，對于國內企業來說未嘗不是一個啟示。

如瘧疾、黃熱病等在國內較為少見的疾病，在海外市場還存在著巨大的空缺，而 mRNA 疫苗在這些領域的應用前景是值得期待的。

或許，國內 mRNA 企業可以改變賽道，選擇這些適應癥作為研發的開始，既能避免過于激烈的賽道競爭，同時也能為自己的技術平臺積累經驗。

厚積薄發，未嘗不是一種突圍路徑。